fMRI數據分析處理原理及方法————轉自網絡

fMRI數據分析處理原理及方法

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近年來，血氧水平依賴性磁共振腦功能成像(Blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI)技術獲得極快的發展，除了與掃描硬件、掃描技術的進步有關外，更得力於以圖形圖像等計算機科學爲核心的相關學科的支持：圖像數據的後處理技術成爲fMRI中的關鍵環節

1、功能圖像數據的性質

功能磁共振數據包括解剖（結構）像和功能像兩類。解剖像採用高分辨的T一、T2及FSPGR三維成像方式。功能像的處理是fMRI數據處理的關鍵。由於腦皮層活動瞬息變化，相應要求足夠快的成像序列對某一個刺激任務形成的皮層活動進行記錄，而且要有對腦血氧代謝的產物——脫氧血紅蛋白產生的T2*縮短效應敏感，EPI(Echo planar Imaging)、FLASH(Fast Low Angle Shot)等序列能夠知足這兩個條件，如今大都採用EPI序列採集fMRI功能像。

EPI於頻率編碼上採用一系列反向梯度，經過一次激發產生建成一幅MR圖像的全部信號，基於小角度激發的GRE-EPI(Gradient echo- Echo planar Imaging)技術，在很短的TR時間內獲得一系列（數幅至數十幅）圖像。每次採集獲得的圖像組成一個腦體積(Volume)，相應要求在fMRI實驗組塊(Epoch/block Paradigm)設計時，每一個組塊的時間必須爲TR時間的整數倍。實際的血流動力相應是一個緩慢的過程，任務激發後信號通過一個小的降低期開始上升，4-8秒達到高峯而後緩慢降低，11-14秒恢復。在事件相關設計(Event-related Paradigm)時，若是不考慮兩（次）任務間的相互做用，須要保證間隔時間大於一次響應時間 。但也有研究顯示短的刺激間隔時間對統計結果並沒有多大影響 。（見圖1）。

EPI序列以極快的採集速度，在一個數分鐘的實驗(Session)中，產生數百至數千幅圖像，幾十個不一樣時間的腦體積成爲EPI圖像的時間序列(Time-series Image)。快速以犧牲圖像的分辨率爲代價，典型的EPI圖像採集矩陣爲64×64，提升採集矩陣會延長採樣時間而且致使更嚴重的圖像幾何變形。除此以外，EPI序列圖像對外在磁場環境的影響十分敏感，微弱的BOLD信號會伴有大量的干擾成分。較突出的問題有：

1. 掃描過程當中的頭部運動的影響。雖然能夠採起各類物理方法加以限制，但頭部的運動仍是難以徹底消除，其反作用遠不止於功能像與結構像疊加融合時的不匹配。頭部微小的運動會使激活體素位置改變而形成真正功能信號的改變，場強爲1.5 Tesla時，BOLD信號自己只有0.5-2.0％，但一般兩個相鄰體素的信號差都大於10％，大腦邊緣的甚至達到70％。並且頭部運動多是激活相關的規律性運動，將致使激活區的徹底錯誤，嚴重影響實驗的結果。

2. 易感性僞影。因爲梯度磁場的高速切換產生的MR設備導體表面強度的渦流，人體頭部組織磁敏感性的差異，尤爲是靠近副鼻竇等含有空氣的空腔時，致使局部磁場不均勻，將使重建的EPI圖像在相位編碼的方向上產生幾何變形，使功能區不許確。

3. 掃描設備和生理運動產生的噪聲干擾，多屬高頻噪聲。生理運動包括呼吸、心跳等，特別是這些運動與任務相關時，對BOLD信號的檢出影響更大。同時，因爲BOLD效應是血流調節，激活區域信號的改變速率有限，生理自發活動會引發熱噪聲和高時間頻率的波動、掃描硬件的不穩能夠產生低頻漂移。

4. N/2僞影或鬼影(N/2 ghosts)，因爲不許確的採集時序和不均勻的靜磁場，k空間交替的回波呈獻必定的相位差，以方向相反頻率讀出梯度交替MR信號奇、偶回波的EPI序列，信號經傅立葉變換重建後出現沿相位編碼方向的成對假影。是EPI圖像質量受損的最大緣由。

EPI圖像數據的大量、低分辨率及干擾因素嚴重等特色決定了（1）務必除去與BOLD信號相關的干擾信號，提升信噪比。（2）大量時間序列的四維EPI圖像，要經過轉化爲三維的形式表現出來。（3）經過合適的算法把真正的BOLD信號提取出來。（4）低分辯率的功能像要與高分辨率的解剖像疊加融合，或配準到已知的空間解剖結構中加以表現。是fMRI數據處理和分析的主要任務。可分爲數據的處理、分析和結果的呈示（見圖2）。

2、功能圖像數據的處理

1. 校訂(Re-alignment)。
頭部運動的校訂是一個理想的單體 (Subject)單模態(Modality)配準，常基於剛體運動模型，迭代計算平移、旋轉參數，使參考圖像（一般爲時間序列的第一幅）與後續序列圖像之間的不匹配程度最小化，實現全部時間序列圖像的配準。三維空間校訂選用三個方向的平移與三個座標軸的旋轉6個參數對頭部剛體模型進行描述；三維配準時還須要考慮每一個腦體積中（TR時間內）頭部運動的影響，以二維配準方法分別校訂每一幅圖像。Friston強調了基於自動迴歸移動平均模型(Autoregistration Moving Average ,ARMA)的重要性，能夠消除對象自旋激勵歷史中的運動影響。

此外還必需注意在EPI多層採集過程當中，同腦體積中每層採集時間的輕微差別（數十毫秒）。在組塊設計實驗時，因爲每一個任務組塊時間持續時間較長（數秒至數十秒），能夠不考慮這些時間差別；但在事件相關設計時，任務激發的時間性要求高，就必需對每層採集的不一樣時間差別進行校訂，保證組成每一個腦體積的數十層圖像在相同時間內完成。常採用Sinc 法插值。

一般每個實驗採集數百至數千幅圖像，大量的數據使校訂過程很是耗時，某些機器附帶商業軟件爲了提升處理速度，達到實時效果，而捨棄此步驟。快速運動校訂算法的開發對實時成像（Real-time imaging）十分有意義 。

2. 配準(Registration)。低分辨率的EPI功能圖像常常須要疊加在高分辨率的解剖圖像上進行功能區的辨認，經過配準功能激活映射圖和解剖圖像實現。因Ghost效應及磁敏感效應致使EPI圖像的幾何及強度變形，須要對變形的圖像進行反捲積(Unwrapping)校訂。這是一個單體多模態配準。J. Asbnrner等提出聯合頭部尺寸和形態的貝葉斯最大後估計量(Bayesian Maximum a posterior estimator, MAP)方法，利用中間圖像實現多種類型的功能數據和解剖數據的精確配準。但若是進行數據的空間歸一化，這些變形也均可解決。

3. 歸一化(Normalize)。將檢測的功能激活區準確地映射到高分辯率的解剖結構圖上是fMRI可視化的關鍵，功能激活映射圖根本不含任何解剖信息，沒法和解剖圖配準，但功能映射圖和功能圖像可共享一樣座標系統，故能夠先把功能圖像與解剖圖像配準，將獲得的變換應用於功能映射圖與解剖像之間。把空間校訂產生的平均圖像(Mean image)或配準好的解剖圖像與預先設計好的標準解剖空間的模板圖像(Template image)的卷積參數應用於每個斷層圖像(Slice image)。這樣就能夠保證不一樣樣本、不一樣模態的圖像數據在相同的座標系統進行評價。對於單樣本分析，能夠不歸一化到標準空間，而是到單首創建的模板上；對於腦佔位或梗塞等腦結構明顯受損的樣本圖像，務必不能歸一化到正常的模板上，自動算法的線性和非線性轉換過程當中會抹除全部受損部位的特有信息，使歸一失敗，對於這樣的樣本，除了用單首創建的模板外，還能夠採用有償函數遮蓋（Cost-function Masking）技術對病變部位進行遮蓋處理，而後再歸一化到標準空間中以資比較 。歸一化的本質是一個多體多模態配準。

Talairach and Tournoux系統是最經典的標準解剖系統 ，數據來自於實體解剖，Talairach and Tournoux系統和Brodmann‘s分區之間的對應關係如今已頗爲詳知，文獻資料十分豐富。加大拿McGill 大學Montreal Neurological Institute創建的MNI系統，採用305例正常人的MR腦掃描，通過映射到Talairach and Tournoux得到，如著名的軟件SPM99，標準模板即採用MNI系統。MNI系統尚無與Brodmann‘s分區的對應信息資料，MNI系統腦模較Talairach and Tournoux系統稍大，雖然有的使用者把兩者對等使用，但最好採起必定的方法進行座標點互換 。

因爲全局的腦血流改變以及掃描硬件不穩定，時間序列圖像的平均圖像的平均信號強度隨時間發生與功能活動無關的改變，使得每次刺激的響應不在同一水平，減小了統計檢測功能激活信息效果。須要調整每一副圖像使其平均值等於全局的平均值，即時間序列的歸一化。

4. 平滑(Smooth)。

對於硬件不穩及生理運動產生的干擾信號，能夠經過平滑消除：空間平滑減少MR圖像隨機噪聲、提升信噪比與功能激活數據的檢測能力。經過將fMRI數據與一個三維高斯函數進行卷積積分造成一個濾波器，濾波器的平滑範圍可用高斯核(Gaussian kernel)的全寬半高(FWHM)來表示。理論上高斯核應該與反應區的尺度同樣，但要保證高斯核必定要大於一個體素的尺度，不然將形成數據再採樣，使內在分辯降低。信噪比較低時，採用較寬的濾波器，檢測到的激活區覆蓋較大的範圍。多樣本對比的樣本間分析時， FWHM也要大一些（8mm），以使各樣本數據可以投射到共同的功能解剖像上，減小樣本間差別。濾波器雖然能夠有效地濾掉特定頻率的噪聲，也會犧牲一部分頻率至關的真正BOLD信號。

對於時間序列信號的低頻漂移，能夠採用與BOLD信號波形類似的濾波器（FWHM＝2.8mm），對每一個體素的時間序列進行時間平滑；若是用短TR採集功能像，可用頻帶抑制或最小均方適應濾波器去除與呼吸心跳相關的生理噪聲。提升反應體素時間過程的信噪比，增長統計檢測信號的能力。

此外，雖然真正的BOLD信號主要源於激活腦組織的毛細血管中的血氧代謝的貢獻，但因爲大血管的流空流入效應，在非激活區也有大量的脫氧血紅蛋白流入，形成信號增高，稱爲「流入性僞影」，出如今較多引流靜脈的皮層區域。低場強機器的僞信號更嚴重，提升場強能夠減小這種大血管效應，SE-EPI序列也能夠減小流入效應，對於單層EPI成像，經過增長射頻翻轉脈衝的做用時間能夠限制血流敏感性。但多層EPI則沒法知足每層足夠長的翻轉脈衝時間。有學者經過加權各類組織的統計參數圖T對比來減小其影響 。

3、功能數據的分析

在數據預處理以後，採用適當的算法把真正的表明激活的象素提取出來，即功能數據的分析。在最早的fMRI研究中 ，僅採用圖像相減的簡單方法來演示任務依賴的腦區域。這是基於心理學的Pure insertion假說的認知相減(Cognition Subtraction)原理，用任務狀態的圖像減去控制狀態的圖像，差值圖像高的灰度值反應的就是任務產生的有效活動區。這種方法對判別活動和非活動體素的閾值設置太過草率，而且對運動相關的效應以及其它未知緣由干擾特別敏感。更可靠的腦圖是採用參數和非參數檢驗的方法。
經常使用的有零假設t檢驗，基於每一個體素計算，加權平均信號差別，t值大於設定的閾值（如p=0.05）的體素認爲是激活，常以僞彩的形式表現出來。相關係數法腦圖中，每一個體素都與線性交叉相關係數r值有關，此係數表示時間序列的體素信號強度與參考函數的相關性，測定的是時間序列過程當中體素的灰階值與指望的氧代謝反應間的關係，相關性大於設定閾值的體素認爲是激活。此外還有F檢驗，z檢驗等。從統計的觀點來看，這些參數檢驗能夠認爲是廣義線性模型(General Linear Model ,GLM)的特例。GLM是由K.J. Friston和其同事用做PET數據處理時開發的一個標準的統計工具，能夠將全部感興趣和非感興趣的因素都包含於設計矩陣，若是可以充分考慮時間序列間的時間空間自相關，能夠用於fMRI數據的分析。

假設檢驗時，首先構建關於某一統計量的統計參數映射圖，計算每一個體素反應的時間過程與參考函數之間的線性相關係，根據檢驗的顯著性水平肯定一個閾值，對零假設進行檢驗，經過閾值化統計參數映射圖判別激活與非激活。構建統計映射參數圖時，重要的是每一個體素的灰度水平時間過程與指望的血流動力函數類似程度。一般選用血流動力相應的脈衝函數與一個理想的on-off函數的卷積積分做爲參考函數，因此準確地創建血流動力相應模型十分重要。目前已提出多種創建血流動力相應模型的方法。如Bandettini的傅立葉頻譜分析技術、Bullmore的正、餘弦波的線性組合擬合實驗數據等。

上述方法最主要的問題是如何選擇閾值分隔統計參數映射圖，來肯定激活與非激活體素。肯定合適的未校訂的單象素顯著性閾值很是困難，低的閾值能夠增長激活檢出的敏感性，但將非激活區做爲激活區的可能性增大，增長檢測結果的假陽性率。而且GLM方法對每一個體素進行假設檢驗，變成多假設(Multiple Comparisons)檢驗，整體腦體素的檢驗將致使更多錯誤率。爲了控制假陽性，經常使用Boferroni法校訂，但過於保守，致使檢出率降低。採用高斯隨機理論(Gaussian Random Field)，能夠保證體素以上水平多假設時假陽性的發生，須要採用相同高斯覈對圖像進行平滑，以保證數據逼進高斯分佈。對這樣的數據，K.J. Friston提出檢驗的等級理論，可分爲集合(Set)水平、聚類(Cluster)水平和體素(Voxel)水平，雖然加強了統計能力，但下降了空間分佈特性。也可認爲真正激活的體素相鄰聚類的超過閾值的可能性也較大，用聯合強度閾值與聚類尺寸閾值分隔統計參數映射圖法，在下降假陽性發生的同時又不下降統計能力。蒙特卡羅仿真技術不需不少假設，但較耗時。

前面提到的體素依賴方法只適用於時間參數已明確知道的任務設計的實驗數據分析，對於未知刺激任務時間的實驗，如睡眠、癲癇放電等自發生理活動的數據分析時，將沒法應用。這類實驗的數據可採用主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)和獨立成分分析(Independent Component Analysis, ICA)等多變量分析，將fMRI數據分解成正交的空間成分或具備不一樣時間過程的獨立的成分，提取包含於時間序列圖像中的功能信息，不須要任何血流動力學響應的時間過程數據及皮層幅度的先驗假設，其實驗設計也就無需依賴任何實驗模型（如組塊或事件相關）。 故體素依賴的單變量方法又稱模式驅動(paradigm driven)，相應多變量分析稱數據驅動(data driven)分析模式。PCA經過檢測隨實驗條件變化的開始一部分空間特徵模式的時間形式，肯定與反應有關的功能系統的分佈特徵，側重於描述功能系統的分佈而不是定位，用於探索各功能區之間的相互聯繫。ICA經過提取一系列空間獨立的空間模型，相比PCA更側重空間定位，最適合於探索一個新假說模型的發生而非已知假設的檢驗。如fMRI對藥物做用、睡眠、飢餓感的中樞機制研究等 ，近來有把時間聚類分析(Temporal Clustering Analysis) 用於無EEG聯合的癲癇竈定位研究中 。PCA和ICA的缺點是對於大部分的不一樣成分的數據相關性難以給出一個生理解釋。

4、功能磁共振數據可視化方法

fMRI數據通過處理和分析，以直觀的形式表現出來，以方便結果觀察和引用。除了解剖像與映射參數圖疊加外，還可採用大腦皮層重建，提供關於大腦皮層表面解剖結構和幾何特性，依此對反應的功能區進行皮層定位。對標準T1解剖像進行灰白質及腦脊液成分分隔(Segment)，行皮層解剖重建。在功能磁共振的視網膜腦圖(Retinotopic map)技術中 ，把枕葉的腦溝腦回結構展開，在平面圖像上進行評價。有許多重建方法，如基於體素方、2D輪廓重建方法等，重要的是保持皮層的解剖拓撲結構。

如今廣泛採用Brodmann‘s 分區對腦功能區定位，因爲腦皮層結構的特異性，除了初級運動及感受皮層區域較恆定外，其它功能區與解剖關係之間變異廣泛存在，除非對神經解剖以及Talairach and Tournoux系統很熟悉，通常都難以在肉眼下對反應區進行功能定位。如前所述，把個體腦圖歸一化標準腦結構以後，就能夠方便地對反應區座標點按Brodmann‘s分區進行確認，也有專業的軟件自動處理 。

以上簡單介紹了fMRI數據處理與分析的原理及方法。這些步驟的實現均靠軟件根據不一樣算法完成。專業軟件多種多樣，但方法和步驟都基本相同。國際較爲通用的功能影像軟件有綜合的處理分析軟件，如英國倫敦大學神經影像科學系Wellcome實驗室的SPM(Statistical Parametric Mapping)系列軟件以及MCW AFNI(Medical College of Wisconsin Analysis of Functional Neuroimages)軟件等。以及專項功能處理的軟件，如圖像瀏覽、格式轉換的MRIcro軟件

(http://www.psychology.nottingham.ac.uk/staff/cr1/mricro.html)、運動校訂的AIR軟件(http://bishopw.loni.ucla.edu/AIR3/)等。不少是開放的免費軟件，能夠在相關的網站上查詢下載。