（轉載）RNA表觀遺傳學開創者何川

何川，RNA表觀遺傳學開創者。早年畢業於中國科技大學，2000年獲麻省理工學院博士學位，2000到2002年在哈佛大學作博士後研究，2002年至今執教芝加哥大學化學系, 是芝加哥大學生物物理動態研究所主任, 北京大學合成與功能生物分子中心主任。

目前主要從事化學生物學、核酸化學和生物學、表觀遺傳學、分子生物學、生物無機化學、以及基因組學等方面研究。

【他的觀點】

1.科學研究中最難的，是找一個真正有意義的問題。

2.RNA表觀遺傳學「淘金熱」的說法有些急功近利。這個領域要真正作深、搞清楚機理，還須要5—10年。

3.新的增加點來自「交叉」。

 

【正文】

「若是你不作得很雜的話，有時候機會就錯失了。機會不是掉在你頭上的，是你去努力耕耘的。」RNA表觀遺傳學的開創者、將來科學大獎科學委員會委員、美國芝加哥大學教授何川，如今忙得一刻也停不下來。

2011年，何川開創的RNA表觀遺傳學刷新了人類對基因表達的認知。如今，何川和他的團隊正在探索RNA表觀遺傳背後的機理，以及如何把研究成果用在癌症治療、植物性能改善等諸多領域。

目前，這一領域的研究在飛速發展，甚至引起了科學的「淘金熱」。「在美國和歐洲，已經有三家公司在針對何川的研究組發現的酶研製新葯。」何川告訴網易科技，兩三年前他在歐洲的分子生物學大會上組織的討論還只有30—40人蔘加，今年再去歐洲的大學開會，會場的人數已經超過200人。

不同凡響的是，何川是在多個研究領域的不斷切換中找到這一具備開創性的研究課題的。這不一樣於許多成功故事中的「專一」。

找到真正有意義的問題

這其中的邏輯，何川向網易科技解釋：「我一直想找一個本身比較適合的領域，最重要的是可以有長期的影響力。而這其中最難的是——找一個真正有意義的問題。」

「這不是一個年輕人很容易能作到的，這是一個很是難的問題。」何川告訴網易科技，爲了找到這個問題，他的研究前後切換了幾個專業領域：化學生物學、核酸化學和生物學、遺傳學、分子生物學、生物無機化學、結構生物學、微生物學以及基因組學。

最後，他進入到表觀遺傳學。何川解釋：「由於我自己是作化學出身的，並且我作的主要是偏合成化學，因此我對化學分子的機理這方面是有優點的。進入到生物學裏面作化學修飾對我來說頗有優點。」

另外一方面，他補充解釋：「生命科學是一個動態的。這個動態不少時候是經過動態的化學修飾來調控的。因此在作這個的時候，我進入到表觀遺傳學，對我挺適合的。」

2011年，何川的團隊首次發現，在一種酶的做用下，RNA甲基化是可逆的，這代表，基於RNA的基因調控系統存在。

這一結論，顛覆了人類對基因表達的認知。分子生物學最核心的規則，即分子生物學中心法則認爲，遺傳信息是從DNA傳遞到mRNA，再傳遞到蛋白質中的。所以，許多科學家認爲mRNA只不過是一個傳遞者，將細胞核中編碼的遺傳信息送往細胞質中的蛋白質工廠。這也是不多有研究者關注mRNA修飾的緣由之一。

「淘金熱」太急功近利

此後，這一領域的研究可謂「一發而不可收拾」。

如今，在頂級的學術刊物上，每週都有幾篇相關的論文發表。在百度上搜索，能夠發現大量寫表觀遺傳學「淘金熱」集中在RNA領域的文章。

不過，何川認爲「淘金熱」這個說法有些急功近利。他認爲在這個新的領域中確實容易有不少新的發現，可是要真正作深、搞清楚機理，還須要5—10年。

如今，頂級學術刊物上的文章，大部分還在「描述」階段。何川告訴網易科技，看到的文章不少在講發現RNA甲基化在各個領域有重要做用，好比免疫學、好比造血細胞裏等等。

「我本身的實驗室是但願把一些基礎原則整理出來。這個東西究竟是怎麼調控的，和接下來一系列在疾病裏面的發病機理。」何川告訴網易科技，同時他透露，其實在植物、農做物裏面，在北大已經有很是了不得的成果。

「我但願明年可以發表出來。就是說在廣闊的領域裏頭究竟是怎麼回事兒，它的普適的機理是怎麼回事兒。我以爲還須要時間。」他補充說。

此外，何川但願這個領域的研究可以在實際中真正發揮做用，因此他的團隊還在幾個應用方向上進行探索。好比，他們但願可以研究出治療癌症的小分子藥物，還但願可以用相關原理調控植物的性能，如抗旱、防風沙、增產等。

創新點來自「交叉」

交叉領域一直是科研發展的熱點，由於不一樣學科的碰撞能夠產生新的想法。

在生命科學領域，除何川以外，還有更多的科學家在交叉領域中取得了突破性的研究成果。哈佛大學化學與生物系終身教授謝曉亮，華裔生物物理學家，美國國家科學院院士莊小威都是典型表明。

讓何川很詫異的是，今年他參加的幾個國際會議，都看到中國大牛級的院士出現。「這徹底不是他們的領域。他們很是的忙，去了那兒3-5天，就坐在底下開會。爲何？由於他就想了解一個新的領域。」他告訴網易科技。

「這樣的事，我今年就遇見兩起。」何川表示，「我這說明你們意識到，新的增加點是經過‘交叉’。不可是年輕人，連這麼功成名就的人也有這種意識。我以爲這個對國內的風氣影響很是好，國內生命科學的風氣愈來愈好了。」

如下爲採訪實錄：（略經編輯）

網易科技：您在化學、生物學、微生物學、生物無機化學、分子生物學、結構生物學這些領域都有所研究，爲何會涉及這麼多領域？

何川：很大的一個緣由是由於我是化學出身的，PHD化學。博士後的時候，我想作得更交叉一點，我就作了生物化學。而後我開始作教授的時候、作助教的時候，我開始作化學，而後作結構生物學、作微生物學，最後作到表觀遺傳學，主要就是在分子生物學、細胞生物學。

我以爲對我來說，它多是一個……就是今天咱們一直在講的這件事兒，就是對我來說，不是很幸運的一個結果。我一直想找一個本身比較適合的領域，最重要的是可以有很長的long lasting的impact，很長的影響力的。可是我就不是太幸運，我作了十多年，就一直在找這個領域。可能一直到2008年、2009年、2010年的時候才真正地以爲在這個領域，我應該一直接着作下去。

網易科技：回過頭來看，您怎麼看這段經歷？作科學研究會不會有人強調專一，認爲只有這樣才能作出成就。你最初會不會有擔憂？

何川：你這個問題問得很是好，這兩個是一個辯證的關係。可是你若是不專一的話，你無法把這個科研作好的。可是今天下午我記得李凱老師也說過，其實作科研最重要的一個問題是找到一個真正有意義的問題，而後去作下去。可是你要去找到一個真正有意義的問題，這不是一個年輕人很容易能作到的，這是一個很是難的問題。找什麼問題值得你作，這是最難的。找到了，而後你作下去。這二者，我想是結合的，不矛盾。

可是若是你作的問題沒有那麼大的意義的話，那你首先就……你的問題的層次，比如我想作一個阿里巴巴和我想作一個小區的網，這兩個的意義仍是不同的。

何川：我想其實在商業界、其餘界，可能也同樣。就是你要找到你的identity，你本身爲何跟別人不同，你作的東西。若是你作的東西，別人也能作，或者你作的東西，別人也想到了，你就沒多大的……

網易科技：您主要的研究領域是「表觀遺傳學」，能否用通俗的語言爲你們介紹一下？

何川：這個介紹背景可能要稍微長一點，首先得給各位介紹一下表觀遺傳學是什麼東西。這實際上是一個很簡單的問題。就是如今咱們每個人都是從一個受精卵來的，可是咱們大概有幾十萬億的細胞，200多種不一樣的細胞形態，鼻子、眼睛、肝、肺、腎，這些都不同。可是咱們都是從一個受精卵來的，那就決定了咱們基本上絕大多數的細胞，並非全部的，絕大多數的細胞的DNA的編碼是同樣的。

同樣的DNA的編碼怎麼到最後發展成了徹底不同的細胞形態呢？這個問題怎麼去解決？這個問題實際上就從受精卵開始向不一樣的器官細胞形態發育的過程當中，它雖然DNA的序列沒有改變，可是在DNA上有大概幾千萬個化學修飾。把DNA包裹起來的組蛋白上也有各類各樣的化學修飾。這個化學修飾的改變很大程度上致使了細胞形態的不同。

如今在海外生命科學界挺注重的，如今你們想作的一件事兒就是，人體的每個細胞到底有什麼不一樣。咱們每個細胞很大的一個不一樣固然是蛋白表達、RNA不同，雖然細胞的DNA的編碼是同樣的，可是它DNA上面的修飾和組蛋白修飾不同。這個不一樣致使了細胞個體性的不同和細胞之間的差別。表觀遺傳學在決定這個差別上有很大做用， 是基因表達調控的一個重要方式。

在過去幾十年，在DNA上的表觀遺傳學，在組蛋白上的表觀遺傳學，作的人很是得多，能夠說跟幹細胞，這兩個是在生物學裏面最有影響力的領域。咱們提出來，就是除了DNA和蛋白質，信使RNA，叫mRNA。像今天施一公作的剪接，就是怎麼樣去從pre-mRNA到成熟的信使RNA中間的一個過程。

在信使RNA上，有大量的化學修飾。咱們以爲這些化學修飾也決定了每一個細胞的表型， 也調控基因表達。這是咱們提出來的概念。這個概念一開始並無被接受，直到咱們找到了第一個可逆的酶，就是信使RNA上一系列的甲基化能夠被可逆。而後從這個概念提出來，和發現了這個酶以後，基本上就成長起來一個新的領域，就應該是在生物界裏面一個全新的領域。

咱們如今發現這個領域基本上覆蓋了你們能夠想到的生物界的方方面面，你是作腦科學也好，認知也好，作癌症也好，作幹細胞也好，作造血細胞也好，作Immunology，全部的這些，由於它是一個基本的對基因調控的機制。若是沒有這個機制的話，那基本上不少的幹細胞就無法分化成成熟的細胞。

同時在最近幾年，接下來幾年，你們會發現不少的人類的疾病，像癌症，有一部分是由於信使RNA上可逆性的修飾紊亂了，致使癌症的。我說的可能比較專業一點。

網易科技：您最初是怎麼在更換不少研究領域的過程當中找到這個領域的？

何川：由於我自己是作化學出身的，並且我作的可能主要是偏合成化學，因此我對化學分子的機理這方面是有優點的。進入到生物學裏面作化學修飾對我來說頗有優點。而如今生命科學是動態的。這個動態不少時候是經過動態的化學修飾來調控的。因此我在作這個的時候，我進入到表觀遺傳學，我以爲對我挺適合的。

而後通過一兩年、兩三年的探索，和個人同事提出了RNA的表觀遺傳學。而後接下來就一發不可收拾了。

對。咱們以爲咱們基本上開闢了一個新的生物學的領域，這個領域仍是很新。其實我纔在歐洲開了兩個會，還去了一個研究所，有一個是在德國開的會。在兩到三年前，咱們在歐洲的一個分子生物學大會上組織了一個session，那時候也就三、4十我的。這會去開這個會，就在一個大學裏開會，就有200多人。這個領域迅速地在膨脹，膨脹得很是快。

網易科技：當您剛剛接觸這個問題的時候，其實沒有獲得不少的承認，有沒有想過要放棄？爲何要堅持作？

何川：這個可能對作科研的年輕的科研工做者，其實……由於你進入到一個新的領域去提出一個新的概念，這事自己是一個挑戰，不被承認實際上是正常的。若是你立刻就被承認了，那證實你作的事兒可能也就是你們能夠想到的。我以爲這是一個好事兒。到如今還有一些很資深的人對這個概念不是很承認。這個是很正常的。

我以爲經過把這個領域推進起來，而後讓實驗來講明這些事情。頭兩三年，咱們是2008年、2009年開始作的。第一篇真正，我以爲基本上奠基這個領域的文章是2011年發的。在2014年、2015年的時候，這個領域開始活躍了。2016年、2017年的時候，就像井噴式地爆發了。曉東老師說我最近在作風口上的領域。我說這就是從我開始的，我沒跳進去。

網易科技：這個領域如今被認爲正在經歷「淘金熱」，您是怎麼看的？確實是這樣嗎？

何川：我以爲這個詞用得不是太好，有點急功近利。我以爲咱們知道的還不多。由於你們忽然間一下眼界開了，一個新的東西就很容易挖到東西。可是真正要作得深的話，我以爲可能還要有5-10年，真正去搞清楚是怎麼回事兒。

網易科技：目前這個領域的研究進展到什麼程度？

何川：我以爲如今你們在看這個領域，如今基本上在最高的科學雜誌上，基本上每幾周就有文章。這些研究很是有意義，可是它們基本上仍是說，哦，我這個RNA甲基化在T cell，在免疫學裏面是有用的，我這個在造血細胞裏也是有用的。就是在不一樣的領域裏發現它有很重要的做用，若是沒有RNA甲基化， 造血細胞就造不了了，免疫細胞就無法成熟了等等。還在一個description的階段。

我本身的實驗室是但願把一些基礎原則整理出來。這個東西究竟是怎麼調控的，和接下來一系列在疾病裏面做用。其實在植物方向，咱們在北大有很是了不得的結果，我但願明年可以發表出來。就是說在廣闊的生命領域裏頭究竟是怎麼回事兒，它的general的機理是怎麼回事兒。我以爲還須要時間。

網易科技：目前這個領域的應用，到了什麼程度？

何川：這個在美國跟歐洲已經有……雖然這個領域才5年，真正火起來二、3年，已經有一家，立刻還有兩家，已經三家制藥公司成立了，專門針對咱們發現的這些酶來探索藥物。基本上投資都在幾千萬美圓第一期這個level。若是工業界、投資界已經跳進來的話，到應用的時間會縮短。

我想你們已經基本承認了，RNA甲基化對人的健康是很重要的，對癌症是一個很是重要的方向。糖尿病也有在作，國內也有人在作。在癌症免疫上，我以爲也頗有前景。而後在植物上的前景也很是大。再過一年，你們能夠看見一些很是振奮的結果。

網易科技：這個領域將來的發展趨勢如何？

何川：我本身在作的是基礎的研究，我想搞清楚RNA表觀遺傳方面最基本的原理，它控制細胞的分化和成長究竟是怎麼樣作到的。咱們覺得咱們understand了，咱們提出了一個原理，的確是有。如今不少發的文章都引用咱們提出來的原理。可是咱們後來發現還有更深一層的原理，咱們須要去搞清楚。我作任何東西都但願有實際效應，這也是爲何我立刻就開始作疾病了。我如今本身及合做作好幾種癌症，我也很是但願能有小分子藥物產生，至少來幫助癌症患者。第三點，我我的對植物方面很是看好。我主要在跟北京大學的賈桂芳（音）老師，她是之前在我實驗室作博士後的時候發現了第一個RNA甲基化的可逆酶的。她回到北大，而後咱們一塊兒合做，在植物上在作RNA甲基化。

我以爲若是咱們可以真正去調控植物的各方面的性質的話，這個意義仍是很是大的。比如它若是能抗旱的話，咱們是否是能在沙漠裏面作綠化，能不能防風沙啊，增產啊。我以爲方向仍是蠻多的。

何川：這多是我實驗室的一方面。我還作一些其餘的。我在DNA的甲基化也可能算一個小權威吧。可是由於DNA的甲基化已經作了不少年了，我開玩笑，我是打工的，我是幫他們作的。可是咱們最近也有本身新的東西，作的很新的哺乳動物裏面的新的甲基化。從2015年，施揚教授的實驗室，中科院的王大華實驗室和個人實驗室，咱們三個實驗室同時發現了DNA甲基化的一個新的類型。

我也作不少的基因組學的方法。我相對作得比較雜。由於我以爲若是你不作得很雜的話，有時候機會就錯失了。機會不是掉在你頭上的，是你去make efforts獲得的。

網易科技：對目前交叉學科產生大量創新的趨勢，您怎麼看？

何川：像今天Robin李彥宏說的，交叉科學其實一直是科研發展的一個熱點。交叉科學可以經過交叉產生新的想法和思想的碰撞。其實你看像咱們生命科學委員會裏面，有兩我的是作交叉的，一個是謝曉亮老師，一個是我。另外三位是比較正統的生命科學。我以爲這挺好的。在國內也好，在海外也好，交叉科學很是重要。

 

 

我很詫異的是，我今年在國外開了幾個會，看見了好幾個中國的生命科學院院士，大牛級的，這徹底不是他們的領域。他們很是的忙。他去呆了3-5天，就坐在底下開會。爲何？由於他想去了解一個新的領域。上個禮拜，我還遇見一個。那是個人領域，200多我的，他就認識兩我的，其中一我的仍是我。

我說「你怎麼在這兒啊」？我以爲這是很是好的一件事。我今年就遇見兩起。我以爲就是一個趨勢。你們意識到新的增加點是經過交叉。不可是年輕人，連功成名就的也有這種意識。我以爲這個對國內的風氣很是好。國內生命科學的風氣愈來愈好。