Competing Risks (競爭風險)

參考資料:

1. Competing Risks(Germ´an Rodr´ıguez)

2. Competing Risks - What, Why, When and How? (Sally R. Hinchliffe)

1. 簡介與例子引入

competing risks指形成failure的緣由有多種可能。

以放置節育環爲例，這裏的failure指的應該是節育環沒能在原按期限前一直髮揮好做用(即避孕做用)。致使failure的risk包括意外懷孕、節育環排出、醫學緣由移除、我的緣由移除等；由不一樣緣由形成的failure，視爲不一樣類的failure。

對於這類問題，研究的興趣點主要在於如下三項:

1) 研究變量向量$x$和特定failure的risk(指形成failure的爲特定緣由的風險risk)之間的關係；

2) 分析在某類failure高風險的人羣是否也存在另外一類failure的高風險；

3) 估計某類failure在排除其餘緣由的狀況下的risk。

若是有不一樣類failure相互獨立的假設，問題3)能夠被回答被計算(獨立的話，條件機率和本身自己的機率是同樣的)，而問題2)會所以獲得否認的回答。

 

2. 標記說明和基本公式

$T$: Survival Time(生存時間)

$J$: The type of failure(failure的類型，即由於何種緣由形成的failure).$j\in \{1,2,...,M\}$

$x$: A vector of covariate(協變量的向量)

整體風險比率(overall hazard rate)仍像通常情形的定義:

\[\lambda(t,x)=\lim_{\Delta t \to 0}\frac{P\{t\leq T < t+\Delta t|T\geq t, x\}}{\Delta t}\]

特定緣由致使failure的瞬時風險(cause-specific hazard rate)則爲:

\[\lambda_j(t,x)=\lim_{\Delta t \to 0}\frac{P\{t\leq T < t+\Delta t, J=j|T\geq t, x\}}{\Delta t}\]

這裏假設failure只能由其中一種緣由致使。若是存在兩種以上failure同時發生(同時有兩種最開始定義的緣由致使了failure)，把這種狀況定義成新的一類failure(兩種緣由同時出現時，定爲新的緣由，和原來的兩種獨立形成failure的狀況區分開來)，使假設依然成立。

這樣子，就有

\[\lambda(t,x)=\sum_{j=1}^{m} \lambda_j(t,x)\]

根據上式及生存函數的定義得整體生存函數(overall survival function)爲

\[S(t,x) = e^{-\Lambda(t,x)} = e^{-\int_0^t \lambda(u,x)du}\]

(當$x$爲time-varying變量時，函數形式會有變化)

相似地，定義

\[S_j(t,x) = e^{-\Lambda_j(t,x)},\]

\[\Lambda_j(t,x)=e^{-\int_0^t \lambda_j(u,x)du}\]

$*$當failure類型數$M>1$時，通常來講，$S_j(t,x)$不能被理解成生存函數survival function，但能夠推出$S_j(t,x)$和$S(t,x)$之間的關係:

\begin{eqnarray*}
S(t,x) & = & e^{-\int_0^t \lambda(u,x)du} \\
& = & e^{-\int_0^t \sum_j \lambda_j(u,x)du} \\
& = & e^{-\sum_j \int_0^t \lambda_j(u,x)du} \\
& = & \prod_j e^{-\int_0^j \lambda_j(u,x)du} \\
& = & \prod_j S_j(t,x)
\end{eqnarray*}

一樣地，定義cause-specific的t時刻密度函數:

\[f_j(t,x)= \lim_{\Delta t \to 0} \frac{P\{t\leq T \leq t+\Delta t, J=j|x\}}{\Delta t}\]

\[f_j(t,x)= \lambda_j(t,x)S(t,x).\]

這是衡量個體在t時刻因緣由$j$死亡的非條件機率風險，而且有

\[f(t,x) = \sum_{j=1}^M f_j(t,x)\]

 

3. 估計(one sample:同質樣本，無協變量，非參情形)

3.1 Kaplan-Meier

令$t_{j1} < t_{j2} < \cdots < t_{jk_j}$，表示的是第$j$類failure的failure time。

$n_{ji}$表示在$t_{ji}$因緣由$j$死亡的個體數。

用通常KM估計量的推導方式能夠獲得KM估計量

\[\hat{S_j}(t,x)=\prod_{i:t_{ji}} (1-\frac{d_{ji}}{n_{ji}})\]

能夠看到，對於某個$j$類failure，其餘類failure的個體的處理和出現右刪失的個體的處理結果是同樣的。

若是不一樣類failure之間沒有結(ties)，則

\[\hat{S}(t) = \prod_{j=1}^{M} \hat{S_j}(t),\]

$S(t)$的估計量是cause-specific survivor-like functions(指$\hat{S_j(t)}$)的估計量的乘積。

3.2 Nelson-Aalen

cause-specific累積風險函數的估計:

\[\hat{\Lambda_j}(t)=\sum_{i:t_{ji}<t} \frac{d_{ji}}{n_{ji}}\]

對應着

\[\hat{\lambda_j}(t)=\frac{d_{ji}}{n_{ji}},t=t_{ji}.\]

基於K-M估計的另外一種估計:

\[\hat{\Lambda_j}(t)=-\log \hat{S_j}(t)\]

同理也能夠從$\hat{\Lambda_j}(t)$的估計獲得$\hat{S_j}(t)$的另外一種形式的估計。

 

4. 估計:引入迴歸模型

n個observation:$(t_i, d_i, j_i, x_i), i=1,2,\cdots,n$

$t_i$表示時間,

$$d_i=\left\{
\begin{aligned}
& 1 &, \text{if dead} \\
& 0 &, \text{if censored}.
\end{aligned}
\right.
$$

$j_i\in \{1,2,\cdots,M\}$，但對於$d_i=0$即刪失的狀況，$j_i$無定義。

4.1 似然函數The likelihood function

\[L=\prod_{i=1}^{n} \lambda_{j_i}(t_i,x_i)^{d_i} S(t_i,x_i):\]

當個體在$t_i$時刻刪失時，體現的是直到$t_i$仍存活的機率:

\[S(t_i,x_i).\]

當個體在$t_i$時刻因緣由$j_i$而死亡時，體現的是在$t_i$時刻因緣由$j_i$死亡的機率密度$f_{j_i}(t_i,x_i)$:

經過$\lambda_{j_i}(t_i,x_i)$的定義，進行簡單推導能夠展開爲

\[\lambda_{j_i}(t_i,x_i)\cdot S(t_i,x_i).\]

引入$d_i$，則將這兩個式子統一成同一個形式，獲得上面的似然函數

\[L=\prod_{i=1}^{n} \lambda_{j_i}(t_i,x_i)^{d_i} S(t_i,x_i)\]

又因爲$S(t_i,x_i)=\prod_j S_j(t_i,x_i)$，則

\begin{eqnarray*}
L & = & \prod_{i=1}^{n} \lambda_{j_i}(t_i,x_i)^{d_i} \prod_j S_j(t_i,x_i) \\
& = & \prod_{i=1}^{n} \lambda_{j_i}(t_i,x_i)^{d_i} \prod_j e^{-\Lambda_j(xt_i,x_i)}
\end{eqnarray*}

用$d_{ij}$表示個體$i$是否因緣由$j$而死亡。顯然$d_i=\sum_{j} d_{ij}$.(前面有作設定，個體只能因一種緣由死亡)。則有

\[L=\prod_{i=1}^n \prod_{j=1}^M \lambda_j(t_i,x_i)^{d_{ij}} e^{-\Lambda_j(t_i,x_i)}.\]

乘子的順序並不重要，由此還能夠引出兩個結論:

1) 整體似然函數是不一樣failure的似然函數的乘積。這意味着，當不一樣的$\lambda_j(t,x)$不依賴於相同的參數時，能夠對似然逐個求最大值來作估計。

2) 涉及某一類failure的似然函數，和將其餘全部failure視爲刪失狀況下獲得的似然函數是徹底同樣的。

4.2 Weibull Regression - 韋布爾迴歸

假設第j風險函數服從帶Weibull基準風險的比例模型(proportional model with Weibull baseline):

\[\lambda_j(t,x) = \lambda_{j0} e^{x^\mathrm{T} \beta_j}\]

Weibull基準風險爲

\[\lambda_{j0}(t) = \lambda_j p_j(\lambda_j t)^{p_j-1}\]

$*$用和前面分析相同的觀點來看，能夠一樣把非第j緣由形成的死亡視爲刪失，對參數$(\lambda_j, p_j,\beta_j)$進行估計。

這裏的參數都依賴於j有不一樣的值，若是有須要的話，對於每種failure，採用不一樣的x也是能夠的。

而若是想讓這些Weibull都有相同的index，好比說$p_j = p_{\forall j}$。那整體的似然函數裏會有一些項不能消掉，估計參數也不能用(*)所述的簡化版本了；一樣的，若是讓$\beta$們也共用，也會有這個問題。

(爲何會這樣，文章裏沒明講，我以爲是由於若是假設不一樣的failure裏採用的是同一套參數，這就違背了"不一樣failure之間是獨立的"這個假設。)

4.3 Cox Regression - Cox迴歸

若是對$\lambda_{j0}(t)$沒有假設，也能夠擬合PH模型(比例模型)。標準的Cox論述導出的偏似然函數以下:

\[L = \prod_{j=1}^m \prod_{i=1}^{k_j} \frac{e^{x^\mathrm{T} _{ji(j)} \beta_j}}{\sum_{k \in R(t_ji)} e^{x^\mathrm{T} _{jk} \beta_j}}\]

其中，$k_j$表示因爲緣由j致使死亡的次數(相同時間屢次的記一次:distinct)，$t_{ji}$表示第i個這樣的時刻，$R(t_{ji})$表示$t_{ji}$時刻的風險集，$i(j)$表示在$t_{ji}$死亡的樣本下標/編號(index)。

若是想將m個基準風險函數都限制爲與一個super-baseline成比例，像$$\lambda_{j0}(t) = \lambda_0(t) e^{\gamma_j}.$$

則會獲得不一樣的偏似然(可見K-P中的公式8.15-8.16，不過不知道具體指的是什麼，文章沒給出參考文獻或相關連接)

4.4 Piece-wise Exponential Survival - 分段指數生存模型

根據Holford，或是Laird和Olivier的論述，用拐點(breakpoints) $0 = \tau_1<\tau_2<\cdots<\tau_k = \infty$定義各個區間，假設j類failure的基準風險服從階梯函數，在各區間中爲常數值:

\[\lambda_{j0} = \lambda_{jk}, \mbox{for } t \in [\tau_k, \tau_{k+1}).\]

則似然函數中對應j類failure的因子，和，假設在區間$k$因$j$類failure死亡的人數服從如下式爲均值的泊松分佈而獲得的泊松似然的核，是同樣的:

\[\mu_{ijk} = E_{ik} \lambda_{jk} e^{x_i^\mathrm{T} \beta_j}\]

$E_{ik}$指的是時間處在區間$k$中時，帶有協變量$x_i$的人羣裏暴露在風險中的數量(total exposure of people with covariates $x_i$ in interval k)

(個體處於風險時，是同時含有由於任何一個緣由死亡的風險的，這裏$E_{ik}$也即暴露於風險的數量，是不區分緣由的(is not cause-specific))

所以，咱們能夠用 以因爲各個緣由形成的死亡數做爲結果變量、以暴露於全部緣由的(數量)爲偏置的一系列泊松迴歸來擬合競爭風險模型。

(Thus, we can fit competing risk models by running a series of Poisson regressions where we treat the number of deaths due to each cause as the outcome and the exposure to all causes as the offset.)

這個模型的一個優勢在於考慮到了：在給定個體因某些緣由在時間t死亡的條件下，因緣由j而死亡的條件機率。

在給定存活到剛好在t時以前，因緣由j而死亡的機率爲:

\[\lambda_j(t,x) = \lambda_{j0}(t)e^{x^\mathrm{T} \beta_j} = e^{\alpha_{jk} + x^\mathrm{T} \beta_j},\]

也就是說，$\alpha_{jk} = \log \lambda_{jk}$是在區間k時緣由j對應的對數基準風險。

此時在該瞬間的整體風險爲

\[\lambda(t,x) = \sum_{j=1}^m \lambda_j(t,x) = \sum_{j=1}^m e^{\alpha_{jk}+x^\mathrm{T} \beta_j}.\]
而後能夠獲得上述的條件機率:

\[\pi_{jk} = \frac{e^{\alpha_{jk}+x^\mathrm{T}\beta_j}}{\sum_{r=1}^m e^{\alpha_{rk}+x^\mathrm{T} \beta_r}},\]

能夠看到這是服從一個以相同的$\beta_j$做爲參數的多項Logit模型來做爲競爭風險模型!

這意味着咱們能夠把競爭模型的分析分爲兩部分，用

1. 一個用於獲得總體風險的標準風險模型

2. 一個關於死亡緣由的多項Logit模型

這樣獲得的結果，會和直接對每類failure分別擬合泊松模型獲得的結果徹底同樣。

5. 可識別問題 The Identification Problem

用$T_1, T_2, \cdots, T_m$ 表示個體因$1,2,\cdots,m$緣由而死亡的時間。

但顯然對於每個個體，咱們都只能觀察到一個死亡時間點，最先的那一個。

嚴格來講，$T$和$J$都是隨機變量:

\[T = min\{T_1, T_2, \cdots, T_m\}\]

\[J = \{j:T_j\leq T_k \forall k\}\]

5.1 - 5.3 多元生存函數及邊緣分佈函數 Multivariate and Maginal Survival

引入聯合生存函數，也稱爲Multiple decrement function

\[S_M(t_1, t_2, \cdots, t_m) = Pr\{T_1\geq t_1, T_2 \geq t_2, \cdots, T_m \geq t_m\}.\]

則有

\[S(t) = S_M(t, t, \cdots, t).\]

咱們看到，$S(t)$意外地被定義得很穩當(incidentially, S(t) is well defined.)

而case-specific hazards能夠從$S_M$的對數偏導入手定義:

\begin{eqnarray*}
\lambda_j(t) & = & \lim_{\Delta t \to 0} \frac{Pr\{t \leq T_j < t+ \Delta t|T>t\}}{\Delta t} \\
& = & - \frac{\partial}{\partial t} \log S_M(t, t, \cdots, t).
\end{eqnarray*}

因爲\[Pr\{t\leq T_j < t+\Delta t|T>t\} = Pr\{t\leq t+\Delta t, J=j|T>t\},\]

因此$\lambda_j(t)$與前面部分獲得的結果是同樣的。

*要注意的是，由數據對應獲得的似然函數只依賴於$\lambda_j(t)$，則只有它們或其函數才能被估計。其餘的都是不可識別的(沒法估計出來)。

因此，隱藏的各個failure的時間，其邊緣分佈是不可識別的:

\[S_j^\ast (t) = Pr\{T_j\geq t\} = S_M(0,\cdots,0, t,0,\cdots,0).\]

$t$出如今第$j$項。

依次能夠定義邊緣風險函數:

\[\lambda^\ast (t) = \frac{\partial}{\partial t} \log S_j^\ast (t) \]

通常來講，\[\lambda_j^\ast (t) \neq \lambda_j(t)\]

但若是$T_j$之間互相獨立，則有

\[S_M(t_1,\cdots, t_m) = \prod_{j=1}^m S_j^\ast (t_j).\]

且\[S_j^\ast (t) = S_j(t)\]

此時會有\[\lambda_j^\ast (t) = \lambda_j(t)\]

可是，$S_M$沒法被估計，因此這裏的獨立性也是沒有辦法去檢驗的。

文章最後舉了一個例子，可能有人會以爲能夠經過$\lambda_j(t)$的形式來判斷是否各份量之間是獨立的，但事實上，在一個沒有獨立性假設情況下推導出的$\lambda_j(t)$，在假設獨立性存在時，仍然能夠獲得一個不一樣的$S(t,\cdots,t)$ ，而在這個$S(t,\cdots,t)$中，各份量間確實是獨立的。這意味着獨立性存不存在的兩種狀況，多是會推導出同一個$\lambda_j(t)$的表達式的，試圖由此判斷是不對的。

具體的例子以下:

 

若是能同時觀察到一個以上的"死亡"時間，那這個識別問題也許是能夠解決的。但從定義上看能夠知道，通常來講是不可行的。在Panel analysis中，把死亡和消耗都認爲是competind risk的一種，則是能夠的，由於這二者能夠同時被觀察到。(這個例外沒有接觸，不是很懂具體的情景是什麼樣的)

 

文章最後還有一點討論，關於獨立性(大體結論是 很難 )以及淨機率的定義(計算某類failure的機率時是否考慮了其餘failure)。