生物製劑時代的SpA研究正站在十字路口_Appel,Sieper2009

時間  2019-11-10
標籤 生物製劑 時代 spa 研究 站在 十字路口 appel sieper2009 sieper 简体版
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中信國健臨牀通信前端

2009年第1期ios

 

 

生物製劑時代的脊柱關節炎研究正站在十字路口：git

影像學、病理學和結構破壞app

 
 

 
 

Heiner Appel, MDdom

Joachim Sieper, MDssh

  

 

 

 

Current Rheumatology Reports 2008;10:356–363.ide

 

Corresponding author測試

Joachim Sieper, MD Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Gastroenterology, Infectiology, and Rheumatology, Hindenburgdamm 30,ui

12200 Berlin, Germany.lua

E-mail: joachim.siper@charite.de

強直性脊柱炎(AS)的特徵是兩個關鍵的病理學表現，即骶髂關節和脊柱的炎症以及一般發生於脊柱的新骨造成並可能致使骨融合。因此，咱們必須認識到AS結構破壞不一樣於類風溼關節炎。TNF拮抗劑能有效抑制炎症，其療效表現爲症狀和體徵、關節功能、CRP以及MRI的改善，並有可能抑制侵蝕性關節破壞。然而TNF拮抗劑不影響已經破壞的骨發生骨化，由於它們不抑制成骨細胞。抑制新骨造成過程當中的其它靶點可否治療進展型AS尚有待進一步研究。目前，預防結構破壞的重要手段可能應該是早期診斷AS並積極給予有效的抗炎治療。

前言

脊柱關節病(Spondyloarthritides, SpA)包括強直性脊柱炎(AS)、反應性關節炎、炎性腸病相關關節炎/脊柱炎、銀屑病關節炎/脊柱炎。這些疾病的主要相關性包括：與HLA-B27關聯，共有臨牀症狀(例如炎性背痛)，外周受累關節有類似模式(不對稱性下肢受累)，可出現骶髂關節炎、脊柱炎、附着點炎、葡萄膜炎。SpA也可分類成脊柱受累爲主型、外周關節受累爲主型，這兩種類型的患者羣之間約有20%～30%的重疊。最受關注的是SpA的患病率與患者總人羣中HLA-B27之間的密切相關性。這種強相關提示除了HLA-B27以外，某些特別的環境因素和/或其它遺傳因素也是SpA發生所必需的[1]。

AS是最嚴重的一種SpA，其結局也最糟糕。據推測其患病率約爲0.2%～0.9%，一般在30歲左右發病[2]。最近有報道該疾病的男女性別比約爲2:1[2]。該病主要症狀之一的背痛一般就是炎性背痛，它的特徵是晨僵、活動後可改善[3]。超過90%的患者的首個受累關節是骶髂關節。在疾病演進過程當中，整個脊柱可發生脊柱炎、椎間盤炎以及椎骨間關節炎。繼發於脊柱炎症以後的新骨造成可致使全脊柱強直。診斷AS一般採用紐約改良版標準，其中規定必定要有放射學證明的骶髂關節炎[4]。最近，咱們提出一個觀點，即放射學骶髂關節炎是骶髂關節結構破壞後發生炎症所致，而非單單由炎症自己，那些放射學前或沒有放射學骶髂關節炎的患者，像放射學證明的骶髂關節炎患者同樣，他們只是處於同一疾病的不一樣時段而已[5]。與此相應，脊柱關節炎國際評估組(ASAS)最近贊成修訂分類標準，將中軸型脊柱關節炎涵蓋早期以及進展性的類型。這一新分類標準有望在2008年年末發佈。在各類炎性風溼性關節炎疾病中,首發症狀距離疾病確診之間延時最長的是AS。從各國報道來看，延遲診斷約7年[6]。除了咱們須要早期疾病分類標準以外，基層醫院醫生(Primary Care Physician)還須要能從大量下腰背痛患者中甄別出中軸型SpA的篩選參數。咱們最近測試了基層醫院醫生所用簡單篩選參數，在他們所推薦來的患者中符合中軸型SpA診斷的約佔45%[7]。

在已被證實能有效改善AS脊柱症狀和體徵的藥物中，僅有NSAIDs[8]和TNF-alpha拮抗劑[2]。已證明，獲准治療AS的TNF拮抗劑(如, 英夫利昔單抗[9]、依那西普[10]和阿達木單抗[11])能有效改善AS體徵、症狀和功能，能下降CRP，MRI證明它們能抑制骶髂關節和脊柱的炎症[12]。

在疾病演變過程當中，至少有50%患者出現脊柱韌帶骨贅，這是致使長期功能殘障的主要因素。因此，隨着近來在早期診斷、諸如MRI等影像學技術方面的進展，以及新型高效TNF拮抗劑的問世，爲咱們瞭解炎症與新骨造成之間的關係提供了機遇，也提出了其必要性，同時也爲在這兩個過程當中尋找治療靶點提供了機會。

影像學

一般咱們採用放射學技術檢測諸如骨侵蝕、新骨造成等發生於骶髂關節與脊柱的結構性破壞。發現骨侵蝕最佳時機是在疾病早期(例如，放射學2級骶髂關節炎[4]或脊柱Romanus損傷[前端脊柱炎])。疾病後期，這些徵像要麼再也不出現，要麼被新骨造成所遮掩。因此骶髂關節和/或脊柱的結構破壞評分方法，如BASRI(Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index)[13]和mSASSS(modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score)[14])，主要用於檢測諸如韌帶骨贅等新骨造成。就羣體水平而言，新的韌帶骨贅造成約需2年[15]，然而就個體而言，韌帶骨贅能夠更快造成。與放射學相比，CT能更好地看清結構性破壞，但因爲顯著增長放射性而不常應用[16]。

在輔助AS早期診斷以及監測炎症活動性方面，MRI技術推進更大。目前研究關注的是活動性骨炎症改變。將來研究必須斷定MRI對諸如骨髓脂肪變或骨侵蝕方面的檢測和分級能力。因爲MRI不能很好地分辨鈣化骨，因此該技術不大會用於搜索韌帶骨贅。

AS活動性炎症的MRI檢測，一般採用對比加強矢狀位T1加權快速自旋迴波序列，或矢狀位短時反轉回復序列(STIR)[17]。ASAS最近就如何定義活動性骶髂關節炎的MRI陽性發現取得共識，並計劃於2008年年末發表。該定義在包括了各類中軸型SpA的新版ASAS分類標準中佔有重要一席。該定義的最重要部分是關於軟骨下骨髓水腫的檢測。對活動性炎症性脊柱損傷的定義研究工做還在進行中。另外還有人在研究有關骶髂關節與脊柱活動性損傷的量化評分[16,18-20]，這些評估已經用於檢驗TNF拮抗劑治療SpA骨炎症的療效。並且，各類MRI技術的普遍應用已經絕不含糊地顯示，SpA疾病過程是起始於骨和軟骨的分界面。

全身MRI技術使咱們得以證實骨髓水腫存在於多處中軸和外周關節，以及臨牀症狀很輕的病人也存在脊柱炎症[21-25]。

病理學

有兩個關鍵的病理學發現決定了AS特徵，它們分別是骶髂關節與脊柱的炎症、可能致使骨融合的新骨造成，這些主要發生於中軸關節。炎症能夠誘導疼痛和關節僵硬感、新骨造成以及最終致使椎骨間強直，形成AS患者功能殘疾。

對於AS發病機制闡明而言，詳細瞭解AS炎症部位的免疫病理學是很是關鍵的。日益增多的證據提示，AS與類風溼關節炎大相徑庭，炎症首要受累對象不是滑膜，近來就此已有較多討論[26-28]。一些做者提示附着點炎也許能夠解釋全部免疫病理髮現，前者是肌腱、韌帶或關節囊在骨的附着部位[28]，這些部位由纖維軟骨和骨組成。然而已有爭論質疑是否臨牀與病理學的方方面面都能用附着點炎來解釋[26-29]，或者附着點炎只不過是一種更泛化機制中的一部分而已。對已有文獻進行綜述後，Maksymowych展現了炎症首發部位位於軟骨與骨的分界面的相關證據，炎症部位包括但不限於附着點。相關支持文獻有來自椎間盤[30]、股骨頭[31]、骶髂關節[32,33]以及胸骨柄胸骨關節[34]的組織病理學研究，結果提示骨與軟骨分界面的軟骨下炎症(軟骨下骨炎)多是AS免疫病理的首發部位，能夠不涉及附着點。其中有一篇有趣的論文，是Bywaters和Olsen於1968年報道對一位伴有髖關節炎的21歲AS患者進行屍檢的研究[31]。髖關節放射學檢測顯示該患者股骨頭和髖臼中央有侵蝕，組織病理學分析發現團狀組織從軟骨下骨髓侵入髖臼與股骨頭的軟骨。

咱們在用組織病理學分析AS患者股骨頭軟骨下急性炎症損傷時，有不少有趣而重要的發現[35]。在AS患者中，與沒有軟骨覆蓋的區域相比，仍有軟骨覆蓋的區域的軟骨下T細胞數量顯著增多，而在RA患者中卻未發現這種顯著差別。咱們採用微血管密度來測評血管再生，與RA和骨關節炎患者相比，AS患者的血管再生顯著加強。對AS股骨頭軟骨覆蓋區域內骨與軟骨分界面處的骨吸取竈內破骨細胞集落數量進行計數，AS患者的這一計數顯著高於AS和OA患者[35]。因此，咱們推論炎症與軟骨存在之間有聯繫，一旦軟骨破壞，炎症彷佛就消失了。這一律念進一步獲得了用MRI研究AS急性炎症所得結果的支持。多個研究一致報道了軟骨下骨髓水腫是炎症所致的一種結果，它們研究了AS患者多種關節，包括骶髂關節[21,25,36,37]、股骨頭[21,27]、胸骨柄胸骨關節[21,38]、膝關節[29]以及肩關節[40]。

咱們還研究了AS患者腰椎關節突關節(zygapophyseal joint)的炎症組織病理學特徵[41]。在該研究中，咱們證實椎骨關節突關節也受AS炎症侵害。引人注目的是，在長期重症患者中，即便某些顯著強直的脊柱中仍有活動性炎症。咱們在伴有持續炎症的結構破壞處發現T細胞、B細胞和新血管造成，這爲該疾病的發生可能涉及多種免疫學機制提供了證據[41]。

在比較AS患者椎骨關節突關節組織病理學以及MRI分別發現的骨髓水腫時，咱們能夠看到它們之間有很好的相關性。然而，某些患者雖然病理學檢查呈陽性，MRI卻未發現急性炎症損害，這多是因爲僅有必定數量單個核細胞浸潤、骨髓水腫必定存在，或者是技術水平有限。有文獻證實，4mm間距的MRI斷層極可能捕捉不到急性炎症損傷，而矢狀位攝片也難以用於評估關節突關節[42]。

儘管過去的10到20年間進行了普遍的研究，炎症如何被激發以及HLA-B27與可能衍生於細菌的抗原在發病過程當中如何相互做用，至今尚不清楚[1]。最終治癒這種慢性炎症性疾病取決於更清晰地闡明發病機制。可是，免疫組化分析發現TNF-alpha是AS患者骶髂關節中介導炎症的一種重要細胞因子[3]，這也促成了首批TNF拮抗劑治療強直性脊柱炎的臨牀試驗[9,43]。

儘管對於炎症與新骨造成之間的聯繫知之甚少，可是有關話題已有普遍討論。50年前發表的一些組織病理學研究有助於咱們進一步理清AS患者病理學事件發生的順序。加拿大病理學家Cruickshank[30]描述了AS患者不一樣部位骨骼的炎症與新骨造成的特徵，這些部位包括椎間盤、胸骨柄胸骨關節和恥骨聯合。他在這些病變關節觀察到了一種共有模式。浸潤細胞以單個核細胞爲主的急性或亞急性骨炎構成了早期病變，隨後發生的是纖維軟骨和骨普遍地被纖維組織替代。在疾病晚期，這些關節破損處幾乎老是由成骨細胞所致骨化組織所填充，但此時未發現炎症。他很是漂亮地證實了侵蝕性破壞在前縱韌帶所形成的後果，即纖維組織替代了椎間盤的大部分以及鄰近近椎體。在這些病理切片所觀察到的生髮中的韌帶骨贅正是因爲纖維填充物發生骨化的結果。

根據這些發現咱們不由要問，AS的新骨造成是侵蝕性破壞以後修復機制的一部分，或者過多成骨僅僅是一種正常過程的一部分。爲了弄清楚這個問題，咱們用免疫組化分析了AS患者椎骨關節突關節的新骨造成，並與來自OA脊柱炎患者的標本進行對比。有趣的是，按每高倍鏡視野成骨細胞數量以及骨保護素(OPN)陽性以及骨鈣素(osteocalcin)陽性成骨細胞所佔比例，骨關節炎患者與強直性脊柱炎患者類似[44]。

基於這一發現以及Cruickshank的普遍組織病理學分析，咱們提出設想，脊柱新骨造成多是結構破壞後正常修復機制的一部分，結構破壞原由能夠是炎症、機械負荷(一般是因爲椎間盤退行性病變)或其它機制。很顯然，新骨造成量的多少是有個體差別的，這也許是遺傳決定的，但對於炎症性和退行性脊柱病而言的確如此。

軟骨內骨化(endochondral ossi且cation)是能夠致使骨增殖和脊柱強直的另外一種病生過程[45,46]。由骨化而造成的骨殼能把無缺保留的關節軟骨包圍起來[47]。進而，經過非特異的軟骨內骨化過程來去除軟骨。這一過程甚至能夠在沒有炎症的狀況下發生。因此，在沒有炎症的狀況下，有多種機制能夠致使強直；然而，這些機制的共同點是以前已經存在結構性破壞竈(這可能由炎症所致)。

炎症與新骨造成之間的關係：分子機制

組織病理學發現炎症與新骨造成之間的負相關，與近來功能性研究發現是一致的，後者顯示炎症自己也可抑制骨增殖[48,49]。促炎細胞因子，如TNF-alpha，經過誘導表達Dickkopf-1(DKK-1)而引發骨吸取，DKK-1會抑制WNT信號途徑，後者爲成骨細胞的生髮和新骨造成傳遞信號[50]，並加強核因子-kappaB受體激活物配體(RANKL)的表達，RANKL是骨吸取的潛在刺激素，它能與破骨細胞表面RANK相結合而發揮做用[51]。若是DDK-1受到抑制，WNT信號將誘導新骨造成並促進表達OPN，OPN會阻斷RANKL介導的骨吸取[50]。因此，在骨增殖發生以前，炎症必須消失或者達到最小化；最重要的是，TNF拮抗劑徹底不會抑制骨增殖，在小鼠關節炎模型中它們經過抑制TNF-alpha對成骨細胞的做用來促進新骨造成，在該動物實驗中依那西普雖然有效抑制了炎症但未能阻止新骨造成[46]。

圖1. A, MRI檢測急性前端脊柱炎的一個椎骨單位(採用STIR序列；白色區域表明骨髓水腫)。B, MRI檢測AS患者的慢性病變(採用T1加權序列)。C, 放射學攝片分析AS患者伴有韌帶骨贅的一個椎骨單位。D-F用圖畫形象地描述了對應於圖A-C的組織形態學發現。D, 急性炎症。大量單核細胞浸潤(黑色箭頭)，並且微血管密度很高(白色箭頭)以及不少成骨細胞(短虛線箭頭, 小梁骨上有多核細胞)正在破壞該椎骨單位的骨結構。E, 組織修復。展示炎症所致骨破壞竈內的慢性病變，伴有纖維母細胞(黑色箭頭)的纖維性修復組織，仍有高密度微血管(灰色箭頭)，單核細胞僅有少許，破骨細胞密度不高(短虛線箭頭)。F, 新骨造成。伴有微血管(灰色箭頭)、纖維母細胞(短虛線箭頭)的纖維組織被成骨細胞(黑色箭頭)所造成的新骨所取代，圖中顯示了從椎骨緣(vertebral edge, VE)生髮韌帶骨贅並替代了纖維組織。

強直性脊柱炎的結構性損害

基於以上所示推理，AS發生了兩階段結構性破壞[52]。首先，炎症(圖1A和圖1D)致使侵蝕性結構破壞(圖1B和圖1E)，以後由修復組織來填充骨缺損(圖1B和圖1E)。第二階段，修復組織骨化(圖1C和圖1F)。若是該區域再也不有炎症，那麼骨化會更容易。有趣的是，炎症自發性遊走常可見於AS[52]。這一發現與RA有顯著不一樣，RA的典型炎症是持久性的。這也許正是新骨造成是AS而非RA的特徵。正如前面提到的，放射學不是檢測早期侵蝕性損害的理想之選，MRI的T1加權也許能更好地分辨這些慢性損傷[21,25]。

爲了證實這一假說，對於存在軟骨下骨髓水腫的早期中軸型SpA患者，在發生侵蝕性結構破壞以前，應採用MRI進行屢次隨訪(例如每三月一次)，能每1到2年行一次放射學檢查就更理想了。目前，尚無此類研究來驗證這一假說，可是這應該是近期研究優先考慮的。

近來有三個研究將MRI所見基線時椎體活動性炎症性損傷與2年後放射學發現的新發韌帶骨贅或既有韌帶骨贅增大關聯起來[53-55]。儘管存在一些關聯性，在一些沒有活動性炎症的椎體角也發生了韌帶骨贅，若是考慮到這些長病程AS在入組時可能就已經存在侵蝕性破壞，那麼對前述發現就不會感到驚訝了[圖1E)。在這種情形下，破壞竈骨化是正常結局(圖1F)。進而，因爲AS炎症一般是波動性的[52]，雖然基線時沒有炎症，但在2年隨訪期間發生炎症仍是有可能的。

可是，新骨造成到底是炎症所致破壞以後的一種邏輯上的後果，仍是炎症與新骨造成之間呈部分或徹底解離[56]，相關爭論還在繼續。

治療能預防或阻斷強直性脊柱炎的結構破壞嗎？

TNF拮抗劑治療傳統方法無效的活動性AS是這類慢性炎症性疾病的一大重要突破。任何一種已獲批准的TNF拮抗劑治療AS時，約有一半的患者能得到病情改善50%的療效。對於病程更短的患者，該數字更可高達70%～80%[57,58]。最近一研究甚至報道病程小於三年的早期中軸型SpA(包括沒有放射學骶髂關節炎的患者)，治療後所獲緩解率接近55%[59]。已有MRI研究證明，儘管某些病人的脊柱炎症還沒有徹底消退，但整體骶髂關節的活動性炎症獲得持續抑制[60]，短時間或長期治療後患者CRP水平恢復正常。並且，在持續應用TNF拮抗劑的前提下，患者關節功能和脊柱活動度得到持續改善並多年穩定[61]。與其它慢性炎症性疾病(如RA或克羅恩病)相比，TNF拮抗劑治療AS更加有效[62]。

儘管療效突出，棘手的問題仍有待解答：TNF拮抗劑是否能防止AS的結構破壞，應當如何定義結構破壞。正如前述，目前評估脊柱損害採用的是mSASSS對放射學攝片所發現的破壞進行評分，用它主要是測量腰椎和頸椎的新發生韌帶骨贅和以前已存在骨贅是否增大[14]。最近有2個研究報道盡管英夫利昔[64]或依那西普[63]治療2年但部分AS患者韌帶骨贅仍有進展，與未經治療的相匹配歷史對照組(historical control)相比，該對照組來自OASIS隊列，(譯者注：此型對照是一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與之前某個時間用某種方法治療的同類型患者（對照組）的療效加以比較。這是一種非隨機、非同期的對照研究)，治療組的中軸放射學獲益並不顯著。咱們曾提出觀點認爲一旦侵蝕竈已經造成，TNF拮抗劑不會抑制受損骨/軟骨的骨化過程(圖1E)[52]。考慮到結構破壞的不一樣階段(圖1)，若是在圖1E所示階段以後啓用治療，那麼任何一種TNF拮抗劑都不會抑制這種修復組織骨化或韌帶骨贅的增加。因此，若是在此階段啓動治療，就會看到炎症與新骨造成之間的分離現象。然而，若是儘量早地開始治療——在侵蝕性破壞發生以前(正如圖1D所示炎症階段)——而且炎症被有效抑制，那麼韌帶骨贅的造成就有可能被長期阻止。這也暗示顯著進展期患者在長期治療時，韌帶骨贅進展會放緩，由於治療會阻斷新發生韌帶骨贅。可是，正如上文曾提出的構想，只有在早期患者中進行臨牀試驗才能證明這一假說。

若是TNF拮抗劑治療的顯著進展期患者出現韌帶骨贅繼續增加，那麼另外一個問題就冒出來了，即抑制新骨造成是否應該是治療的另外一個目標。有趣的是，就在TNF拮抗劑治療後韌帶骨贅仍有小幅增加的那個臨牀試驗中[64]，治療組機體功能和脊柱活動性所獲改善仍能長期維持穩定[65]。於是，有人提出若是脊柱功能保持良好，那麼這種放射學的微弱進展並不具備臨牀意義，他們還認爲脊柱功能是AS的一個更重要結局參數，尤爲是未發生新的結構性破壞的時候[66]。可是，若是能抑制WNT信號途徑的某些具備潛在價值的目標分子，諸如OPN或骨成形蛋白(67,68)，這也許能阻止患者進一步的新骨造成。有研究報道非甾體類抗炎藥持續治療2年多，可減緩AS患者的韌帶骨贅進展[69],這也許是因爲抑制前列腺素致使破骨細胞的活化受到抑制。

結論

咱們必須以不一樣於看待RA的眼光來審視AS的結構破壞，後者侵蝕性破壞以後有新骨造成。儘管TNF拮抗劑能很是有效地抑制炎症，可是它們不能阻止已經發生的破壞竈的骨化。爲了阻止結構破壞所應採起的最重要手段，也許應該是早期診斷、有效抑制中軸型SpA患者的炎症。

致謝

陳盛 (上海仁濟醫院風溼病學科)譯校本文

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Published online: 2015-07-06

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